ส่วนที่เปลี่ยนแปลงซึ่งจัดว่าเป็น เรื่องใหญ่ที่สุด คือเกมนี้ได้เปลี่ยนตัวเอกจาก Alex Mercer ให้กลายเป็นฮีโร่คนใหม่ที่มีชื่อว่า จ่า James Heller โดยเขาเป็นอดีตทหารในกองทัพผู้สูญเสียภรรยาและลูกไปจากเหตุการณ์ใน Prototype ภาคแรก ซึ่งเขาโทษว่าทั้งหมดนี้เป็นความผิดของ Alex Mercer นั่นทำให้เกมภาคนี้ Alex Mercer จะกลายเป็นตัวร้ายแทน